Hans Clevers, Biomediziner: „Wenn ich Darmkrebs hätte, könnte ich meinen eigenen Tumor züchten, ihn mit Medikamenten testen und sehen, welches ihn beseitigt.“

Die Entwicklung einiger Medikamente hat sich in diesem Jahrzehnt grundlegend gewandelt. Bislang basierten präklinische Studien hauptsächlich auf zweidimensionalen Zellkulturen und Tiermodellen, die die menschliche Biologie oft nicht adäquat abbildeten. Seit 2023 verzichtet die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA auf Tierversuche, unter anderem dank Organoiden , die Professor Hans Clevers (68 Jahre, Eindhoven, Niederlande), Professor für Molekulargenetik an der Universität Utrecht, seit Beginn des Jahrhunderts erforscht. Letzte Woche wurde ihm der ABARCA-PREIS, der Internationale Dr.-Juan-Abarca-Preis für Medizinische Wissenschaften, verliehen. Er traf sich mit EL PAÍS in einem zentral gelegenen Hotel in Madrid.

Frage. Fangen wir mit den Grundlagen an: Was ist ein Organoid?

Antwort: Wie der Name schon sagt, handelt es sich um etwas, das einem Organ ähnelt. Sie sind sehr klein. Wir erzeugen sie aus Stammzellen in einer Kulturschale. Sie wachsen stetig, teilen sich in kleine Fragmente, wachsen wieder, teilen sich erneut und bilden so die wichtigsten Funktionen und Merkmale eines Organs nach. Wenn ich beispielsweise Stammzellen aus einer Leber entnehme, erzeuge ich ein Leberorganoid mit den Hauptfunktionen der Leber. Wäre es ein Lungenorganoid, hätte es die Funktionen der Lunge.

F: Wie werden sie hergestellt?

R. Wir platzieren die Stammzellen in der richtigen Umgebung , wo sie sich wohlfühlen und sich vollständig entwickeln können. Für jedes Gewebe benötigen wir in der Regel drei oder vier zusätzliche Komponenten. Beispielsweise benötigen wir für die Prostata Testosteron und für Brustgewebe Östrogen. Sobald man das verstanden hat, ist es ganz einfach: Man nimmt etwas Gewebe, schneidet es in kleine Stücke, legt es in ein Gel, sodass es dreidimensional wird, und fügt dann die Wachstumsfaktoren hinzu – so entsteht das Organoid.

F: Arbeiten Sie mit Organoiden aller Organe?

R.: Ja, wir haben sie ursprünglich im Darm entdeckt, wo sich die Darmschleimhaut am schnellsten erneuert. Jede Woche wird das gesamte Darminnere durch Stammzellen ersetzt. Ihre Hyperaktivität hat uns besonders fasziniert. Deshalb haben wir versucht, sie zu kultivieren, und so sind die Mini-Därme, die Darmorganoide, entstanden. Dann wurde uns klar, dass man das im Prinzip mit jedem Organ machen kann, indem man die Bedingungen etwas anpasst. Manche Organe, wie das Gehirn, der Herzmuskel, die Netzhaut und der Augenhintergrund, lassen sich nicht kultivieren, weil sie keine Stammzellen enthalten.

F: Viele Schritte der Arzneimittelentwicklung, die bisher andere Plattformen, Tiere und Zelllinien nutzten, können durch diese humanen Organoidmodelle ersetzt werden. Könnte dies das Ende von Tierversuchen bedeuten?

R. Das denken manche. Die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) hat vorgeschlagen, die Verwendung von Organoiden in den Vereinigten Staaten einzustellen. Innerhalb von fünf Jahren soll es nicht mehr erlaubt sein, Tiere für die Entwicklung von Arzneimitteln mit großen Molekülen einzusetzen, die etwa die Hälfte aller Medikamente ausmachen. Ich halte das für übertrieben optimistisch. Außerdem liegt die Stärke, aber gleichzeitig auch die Schwäche von Organoiden in ihrer Einfachheit.

F: Die Wechselwirkung kann im gesamten Organismus nicht nachgewiesen werden.

R. Genau. Wenn ein Medikament vom Darm aufgenommen werden muss, die Leber erreicht, dort modifiziert wird und schließlich das Gehirn erreicht, um seine Wirkung zu entfalten – wie lässt sich das modellieren? Mit drei Organoiden? Aber wie sind diese miteinander verbunden? Überraschende und unerwartete Arzneimittelwirkungen treten häufig in Organen auf, die zuvor noch nie untersucht wurden. Ich denke, Organoide können uns helfen, präziser und sicherer vorzugehen, aber ich bezweifle, dass wir jemals vollständig auf Tierversuche verzichten werden.

F: Gibt es Krankheiten, bei denen diese Technologie besonders vielversprechend ist?

R.: Ja, Krebs. Zahlreiche Studien ermöglichen es uns, gesundes Lungen-, Leber- oder Darmgewebe mithilfe von CRISPR in Krebsgewebe umzuwandeln. Aus Tumoren – praktisch jedem menschlichen Tumor – lassen sich Organoide herstellen. Mit ihnen können wir Medikamente testen und sie für die personalisierte Medizin einsetzen. Hätte ich Darmkrebs, könnte ich meinen eigenen Tumor züchten, ihn mit verschiedenen Krebsmedikamenten testen und sehen, welches die Tumorzellen eliminiert. Wir wenden diese Methode auch bei Mukoviszidose an . In den Niederlanden nutzen wir sie seit etwa zehn Jahren. Wir erzeugen Organoide, und wenn diese gut auf die Behandlung ansprechen, kann der Patient behandelt werden. Es ist ein einfacher Prozess: Wenn das Organoid eine Wirksamkeit anzeigt, wirkt es auch beim Patienten.

F: Wird es routinemäßig zur Behandlung dieser Krankheit eingesetzt?

R. Ja. Die Niederlande haben etwa 18 Millionen Einwohner, ungefähr ein Drittel der spanischen Bevölkerung. Wir haben 1.500 Patienten mit Mukoviszidose, und jedes Jahr kommen 50 neue Fälle hinzu. Die Zahlen sind also sehr gering. Und sie werden nur in wenigen Zentren behandelt, deren Ärzte hochspezialisiert sind und sich mit Organoiden auskennen. Daher war es relativ einfach, da wir alles manuell durchführen konnten. Dasselbe gilt für Krebs. Heute wird dieser Prozess manuell von hochspezialisiertem Personal durchgeführt und kann vier bis sechs Wochen dauern. Mehrere Unternehmen entwickeln Maschinen und Instrumente, die das Verfahren deutlich beschleunigen, es in kleinem Maßstab und mit nur wenigen Knopfdrucken ermöglichen, sodass jeder Techniker sie in einem Standardlabor bedienen kann. Der Unterschied ist, dass es bei Mukoviszidose keine Alternativen gab. Für die Zulassungsbehörden war es eine einfache Entscheidung. Aber bei Krebs gibt es bereits viele sehr gute Behandlungsmethoden. Wenn man also eine bessere Behandlung vorschlägt, muss man sie validieren. Und das muss auch von der FDA, der EMA (Europäischen Arzneimittelbehörde) und den Ärzten akzeptiert werden. Es ist also sehr aufwendig. Es ist ein kontinuierlicher Prozess, aber deutlich langsamer.

F: Welche Krebsarten können am meisten von dieser Technologie profitieren?

A. Die häufigsten Krebsarten sind Lungen-, Brust- und Darmkrebs. Organoide werden für all diese Krebsarten sowie für Leber- und Magenkrebs erforscht.

F: Und was fehlt noch, damit es in die Krankenhauspraxis Einzug hält?

A: Wenn weder die Erstlinientherapie noch die Zweit- oder Drittlinientherapie anschlägt, hat der Arzt in der Regel die Möglichkeit, andere Behandlungsoptionen in Betracht zu ziehen. In solchen Fällen könnten Organoide eingesetzt werden.

F: Glauben Sie, dass dies in naher Zukunft passieren wird?

R.: Ja, aber wir brauchen die Maschinen, die mehrere Firmen entwickeln. Mit ihnen lassen sich Organoide herstellen und mit Medikamenten behandeln. Bei Darmkrebs beispielsweise gibt es etwa acht verschiedene Medikamente, die einem Patienten verabreicht werden können. Die Maschine würde dem Patienten Gewebe entnehmen, es in Organoide umwandeln, diese mit den Medikamenten testen und ein Ergebnis liefern.

F: Bei Krebserkrankungen im Kindesalter, wo es weniger Therapieoptionen gibt , könnte es sehr nützlich sein.

R.: Ja, es gibt Krebsarten, die sehr selten sind; manchmal wird landesweit nur ein Fall pro Jahr registriert. Deshalb werden sie alle in einem einzigen Zentrum behandelt. Wir erzeugen Organoide, um daraus zu lernen, da wir aufgrund der Seltenheit dieser Fälle noch keine geeignete Behandlung kennen. In der Regel handelt es sich um tödliche Tumore, die die betroffenen Kinder schwer belasten. Deshalb nutzen wir Organoide, um Ärzte zu inspirieren. Es gibt Medikamente, die aufgrund der geringen Anzahl an Kindern nicht getestet werden können, aber an Organoiden getestet werden können.

F: Gibt es etwas, woran Sie forschen, das Sie besonders begeistert?

R. In unserer pädiatrischen Onkologieklinik legen wir Biobanken mit sehr seltenen Tumoren an, für die wir im Grunde noch keine geeignete Behandlungsmethode kennen. Wir werden also über mehrere Jahre hinweg jeweils zehn Fälle dieser speziellen Erkrankung sammeln. Dann können wir mit klinischen Studien beginnen. Denn es gibt Hunderte von Krebsmedikamenten, die noch nie an diesen Kindern getestet wurden, aber an den Organoiden erprobt werden können. Mich interessiert es sehr, diese seltenen Krebserkrankungen im Kindesalter zu verstehen, ihre Entstehung und die Behandlungsmöglichkeiten.

Wir arbeiten intensiv mit Darmzellen. Ozempic basiert auf einem Hormon , das von einem hochspezialisierten Zelltyp produziert wird. Im Darm werden jedoch etwa 20 weitere Hormone gebildet. Beim Essen werden diese Hormone ausgeschüttet, wodurch das Hungergefühl unterdrückt und Insulin freigesetzt wird. Dieser Prozess wurde bisher noch nie umfassend erforscht. Nun untersuchen wir ihn mithilfe von Organoiden, und vielleicht werden wir in wenigen Jahren ein viel detaillierteres Verständnis erlangen, das uns die Entwicklung präziserer Medikamente ermöglicht. Auch im Bereich der Infektionskrankheiten haben wir bedeutende Fortschritte erzielt.

F: Zum Beispiel?

R. Ein interessanter Fall ist COVID-19. Zwei Monate nach seinem Auftreten in Europa konnten wir mithilfe von Hormonen und den von uns verwendeten menschlichen Organoiden zeigen, dass das Virus nicht nur die Lunge, sondern auch den Darm befällt. Daraufhin wurde Hydroxychloroquin diskutiert, das in Standard-Zelllinien virologischer Labore wirkte. Deshalb wurde es so populär. Doch es wirkt nicht bei Patienten. Und auch nicht in Organoiden. Hätten die virologischen Labore die Organoide analysiert, hätten wir sagen können: „Nein, das wird niemals funktionieren.“

F: Könnte das Experimentieren mit Tierviren, die potenziell auf den Menschen überspringen können, dazu beitragen, eine neue Pandemie zu verhindern?

A. Viele Viren stammen von Fledermäusen. Wir können Fledermaus-Organoide herstellen und mit ihnen experimentieren, aber Regierungen scheuen sich davor, da Fehler auftreten und die Viren versehentlich auf den Menschen überspringen könnten.